Bir Tiyoeter-triazol Hibriti: Güçlü Metap2 Inhibitörü ve Prostat Kanseri için In Vivo Tümör Baskılayıcı Bileşiğin In Silico Çalışmaları ve In Vitro Mikrozomal Metabolizması

Abstract

Arka plan/amaç: Antikanser bir ilaç adayı bileşik olan ( S)-3-((2,4,6-trimetilfenil)tiyo)-4-(4-florofenil)-5-(1-(6-metoksinaftalen-2-)il) etil)-4H-1,2,4-triazol (SGK636), bileşiğinin in vitro mikrozomal metabolizması çalışılmış ve potansiyel S-oksidasyon ve S-dealkilasyon metabolitlerini belirlemek için NADPH ile güçlendirilmiş domuz mikrozomal preparatları kullanılarak incelenmiştir. Gereç ve Yöntemler: Bu çalışmada, sülfoksit metaboliti kromatografik ve spektroskopik yöntemlerle sentezlenmiş, saflaştırılmış ve karakterize edilmiştir. SGK636, S-oksidasyon ve S-dealkilasyon metabolitleri daha sonra ters fazlı bir LC-MS, UV spektroskopisi ve bir HP-TLC sistemi ile ayrılmıştır. In vitro mikrozomal metabolik deneylerin sonuçları, SGK636’nın, aynı Rt ve Rfx100 değerleri ve UV/ ile LC-MS, LC-MS/MS ve HP-TLC tarafından gözlemlenen karşılık gelen S-oksidasyon metabolitini (sülfoksit) ürettiğini göstermiştir. Otantik bileşiklerle karşılaştırıldığında MS spektrumlarında, herhangi bir S-dealkilasyon metaboliti tespit edilmemiştir. Bulgular: Mevcut sonuçlar moleküler doking ve moleküler dinamik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Sülfoksidasyon işlemi tersine çevrilebilir olduğundan ve deneyimizdeki düşük miktarda sülfoksit metabolitini kısmen açıklayabildiğinden, sülfoksit bileşiği de inkübe edilmiştir. Substrata (SGK636) geri dönüşüm gözlenmemiş olup, karşılık gelen sülfon metabolitinin oluştuğu gözlenmiştir. SGK636’nın otooksidize olup olmadığını belirlemek için substrat ayrıca standart inkübasyon koşulları altında tampon içinde inkübe edilmiştir, ancak karşılık gelen sülfoksitte herhangi bir oto-oksidasyon gözlenmemiştir. Sülfona herhangi bir olası otooksidasyonu veya tekrar SGK636’ya indirgemeyi görmek için tampondaki SGK636-SO (sülfoksit) için bir stabilite çalışması da yapılmıştır. Her iki şekilde de dönüşüm gözlemlenmemiştir. Substrat, farmakolojik aktivitesi açısından bir avantaj olabilecek metabolik reaksiyonlara ve otooksidasyona karşı kararlı görünmektedir. Sonuç: Mevcut metabolik çalışma, SGK 636’nın S-oksidasyonuna uğradığını göstermektedir. Sorumlu oksidatif enzimi belirlemek için moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik çalışmalar yapılmıştır. CYP3A4’ün S-oksidasyonundan sorumlu enzim olduğu bulunmuştur.